Gydymo apžvalga

Sunkiosios miastenijos medikamentinis gydymas

Vaistai simptominiam gydymui. Visi sunkio­sios miastenijos pogrupiai reaguoja į acetilcholi­nesterazės inhibiciją. Piridostigminas yra pirmo pasirinkimo vaistas gydant visas sunkiosios miastenijos formas. Neostigminas ir am­benoniumo chloridas yra acetilcholinesterazės in­hibitoriai, bet daugeliui pacientų jie mažiau efek­tyvūs nei piridostigminas. Didinant acetilcholino išsiskyrimą presinapsinėje membranoje, skiriant 3,4-diaminopiridiną arba efedriną, paprastai gau­namas lengvas teigiamas efektas, bet dažniausiai nepakankamas klinikinėje praktikoje. Sunkio­ji miastenija su raumenų specifinės kinazės an­tikūnais turi prastesnį atsaką simptominiam gy­dymui skiriamiems vaistams negu kiti miasteni­jos pogrupiai. Juvenilinei miastenijai būdin­gas puikus atsakas į gydymą piridostigminu. Piridostigmino dozė parenkama įvertinus vaisto efektą raumenų jėgai, nuo dozės priklau­somus nepageidaujamus poveikius, dažniausiai sutrikdančius virškinimo trakto veiklą. Tipiniai nepageidaujami vaisto poveikiai yra viduriavimas, pil­vo skausmas, spazmai, meteorizmas, pykinimas, padidėjęs seilėtekis, šlapimo susilaikymas, padi­dėjęs prakaitavimas. Kiekvienam pacientui turi būti parenkama individuali dozė, kuri gali keistis skirtingomis dienomis. Piridostigmino poveikis iš­lieka nepakitęs daugelį metų. Pacientams, sergan­tiems lengva ligos forma ir pasiekusiems visišką remisiją simptominiais vaistais, jokie kiti vaistai nėra rekomenduojami.

Imunosupresinis gydymas. Daugumai pacien­tų, sergančių miastenija, būtinas imunosupresinis gydymas tam, kad būtų visiškai arba iš dalies at­kurtas fizinis funkcionalumas ir visavertė gyveni­mo kokybė. Imunosupresiniai vaistai yra skiriami visiems pacientams, kurie neturi pakankamo efek­to gydant tik simptominiais vaistais. Pirmo pasirin­kimo imunosupresinis gydymas yra prednizolonas su azatioprinu. Kintantis prednizolono dozavimas skirtingomis dienomis dažnai sumažina gliukokortikoidų nepageidaujamus poveikius, tačiau klinikinių tyrimų įrodymai yra silpni. Norint iš­vengti ligos pablogėjimo, įprastai dozė didinama pa­laipsniui (nuo 60 mg iki 80 mg skirtingomis dieno­mis). Kai pasiekiama ligos simptomų kontrolė, pa­pildomai pridėjus simptominį gydymą, gliukokorti­koidų dozė turi būti lėtai mažinama iki mažiausios efektyvios palaikomosios dozės, kuri įprastai vari­juoja nuo 10 mg iki 40 mg skirtingomis dienomis. Svarbiausias akių miastenijos gydymo tikslas yra išvengti ligos generalizacijos. Retrospektyviniai ir stebimieji klinikiniai tyrimai įrodė, kad prednizolo­no monoterapija sumažina šią riziką. Gydymas ma­žomis gliukokortikoidų dozėmis daugelio ekspertų yra rekomenduojamas pacientams, sergantiems akių miastenija, turintiems persistuojančius simptomus ir rizikos veiksnius, tokius kaip nustatyti acetilcholi­no receptorių antikūnai, padidėjusi užkrūčio liauka, neurofiziologinių tyrimų rezultatai, įrodantys kitų raumenų (ne tik akies) pažeidimą.

Daugumai pacientų, gydomų prednizolonu, yra pridedamas azatioprinas, nes šis vaistų derinys nu­lemia geresnį funkcinį rezultatą ir sukelia mažiau nepageidaujamų poveikių nei prednizolono mono­terapija. Jei gliukokortikoidai yra kontraindi­kuotini ar pacientas atsisako juos vartoti, gali būti ski­riama azatioprino monoterapija. Rekomenduojama dozė yra 2–3 mg kilogramui kūno masės. Azatioprinas inhibuoja purino sintezę, taip slopindamas ląstelių proliferaciją, ypač B ir T ląstelių. Jeigu įmanoma, prieš skiriant gydymą azatioprinu, turėtų būti tiria­mas tiopurino metiltransferazės aktyvumas, nes sil­pnas šio fermento aktyvumas padidina riziką pasi­reikšti nepageidaujamiems azatioprino poveikiams. Šis fermentas yra neaktyvus tik 0,3 proc. visos populiacijos, o silpnas aktyvumas nustatomas 10 proc. populiacijos. Azatioprinas yra nerekomen­duojamas pacientams, kurių tiopurino metiltransfe­razė nėra aktyvi, o pacientams, kuriems nustatomas silpnas šio fermento aktyvumas, turėtų būti skiria­ma mažesnė azatioprino dozė. Azatioprino poveikis raumenų silpnumui dažnai pasireiškia tik praėjus ke­liems mėnesiams nuo gydymo pradžios, todėl šiuo laikotarpiu pacientams reikia skirti kitą imunosu­presinį medikamentą. Ilgalaikis gydymas azatiopri­nu yra saugus visų amžiaus grupių pacientams.

Daugelis gairių lengvo ar vidutinio sunkumo miastenijai gydyti rekomenduoja mikofenolato mofetilį, nors privalumas skiriant šį medikamentą 2 trumpalaikėse prospektyvinėse studijoje nebuvo įrodytas. Šis vaistas blokuoja purinų sintezę ir sustabdo B ir T ląstelių proliferaciją. Metrotrek­satas, ciklosporinas ir takrolimas yra antro pasirin­kimo imunosupresiniai vaistai. Šių vaistų poveikis yra panašus į azatioprino.

Rituksimabas yra potencialiai perspektyvus vais­tas miastenijai gydyti. Šis monokloninis antikū­nas specifiškai jungiasi prie CD20 paviršinio antige­no B limfocituose, todėl yra efektyvus gydant anti­kūnų medijuotas ligas, tokias kaip sunkioji miaste­nija. Rituksimabas pasižymi poveikiu ir T ląstelėms. Ekspertų grupė, patvirtinusi naujausias miastenijos gaires, negalėjo prieiti konsensuso dėl rituksimabo vietos gydant šią ligą. Nedidelėse klinikinėse studijose įrodyta, kad dviem trečdaliams pacien­tų, sirgusių sunkia miastenija, kuriems prednizolo­no ir azatioprino efektas nebuvo pakankamas, ryš­kų pagerėjimą nulėmė rituksimabo skyrimas. Rekomenduojama indukcinė dozė nebuvo nustaty­ta. Gydymas turi būti kartojamas po kelių mėnesių, jei simptomai vėl pasikartoja.

Nustatytas teigiamas monokloninių antikūnų po­veikis gydant kitas autoimunines ligas. Jie paveikia B ir T ląstelių, komplemento ir kitų imunoaktyvių elementų funkcijas. Pacientai, kuriems miastenija išsivysto sulau­kus vyresnio amžiaus ar yra asocijuota su timoma ar raumenų specifinės kinazės antikūnais, yra linkę sirgti sunkiausia ligos forma. Jiems įprastai reika­lingas ilgalaikis imunosupresinis gydymas, nors kai kuriems pacientams, sergantiems vėlyvąja miasteni­ja, ligos eiga yra lengvesnė, panašesnė į ankstyvąją miasteniją. Antikūnų prieš raumenų specifinę kina­zę, titino, rianodino receptorius ar Kv1.4 nustatymas yra indikacija imunosupresiniam gydymui. Miaste­nija, kuriai būdingi raumenų specifinės kinazės an­tikūnai, turi geresnį atsaką į gydymą rituksimabu.

Timektomija – dar vienas miastenijos gydymo būdas

Pacientams, kurie serga miastenija ir kuriems nu­statyta timoma, turi būti atliekama timektomija – už­krūčio liaukos šalinimo operacija. Šiame pogrupyje gautas teigiamas poveikis po timektomijos. Totalinės timektomijos privalumai buvo įrodyti net pacientams, sergantiems ankstyvąja miastenija, kuriems timoma nustatyta nebuvo. Užkrūčio liaukos svarbiausias patogenezinis mechanizmas sergant miastenija yra acetilcholino receptorių antikūnų produkcija. Daugelyje klinikinių tyrimų lygintos išeitys tiems pacientams, kuriems buvo pašalinta užkrūčio liauka ir kuriems ši operacija nebuvo atlikta. Beveik visų studijų rezultatai parodė, kad išeitys buvo geresnės pacientams, kuriems buvo atlikta timektomija. Tarptautinis, atsitiktinės imties tyrimas, įtrau­kęs 126 tiriamuosius, sirgusius ankstyvąja ar vėly­vąja miastenija, patvirtino ankstyvosios timektomi­jos pranašumą pacientams, kuriems nustatyta gene­ralizuota miastenijos forma, ligos trukmė buvo ne ilgesnė nei 3–5 metai, amžius siekė ne daugiau nei 60–65 metus, simptomai nebuvo gerai kontroliuo­jami cholinesterazę blokuojančiais vaistais. Ti­riamiesiems, kuriems atlikta timektomija, palyginti su tais, kuriems chirurginis gydymas nebuvo taiky­tas, gautas ligos simptomų, imunosupresinio gydy­mo poreikio, ligos atkryčių per 3 stebėjimo metus sumažėjimas. Skirtumai buvo kliniškai reikšmin­gi. Tikslinga pašalinti visą užkrūčio liaukos audinį, įskaitant ir liaukos dalį, įsitvirtinusią tarpuplaučio riebaliniame audinyje.

Gairėse rekomenduojama ankstyva timektomi­ja pacientams, sergantiems ankstyvąja miastenija. Šie pacientai dažniausiai serga užkrū­čio liaukos hiperplazija. Timektomija turi būti ap­svarstyta ir vaikams, susirgusiems miastenija. Dauguma pacientų, sergančių vėlyvąja miastenija, turi atrofinę užkrūčio liauką. Tačiau užkrūčio liaukos hiperplazija gali išsivystyti jaunesniems pa­cientams vėlyvosios miastenijos grupėje. Timekto­mija turi būti apsvarstyta pacientams, sergantiems generalizuota miastenija, turintiems acetilcholino receptorių antikūnus ir kuriems simptomai išsivystė sulaukus 50–65 metų, ypač kai ligos biožyme­nys yra panašūs į ankstyvosios miastenijos. Dabarti­niai moksliniai įrodymai nerekomenduoja timekto­mijos atlikti pacientams, sergantiems miastenija su raumenų specifinės kinazės arba LRP4 antikūnais. Timektomija nėra rekomenduojamas gydymo metodas pacientams, sergantiems akių miastenija, nes trūksta įrodymų, kad chirurginė intervencija turi įtakos ligos generalizacijos prevencijai ar ligos re­misijai. Tačiau buvo įrodinėjama, kad timektomija akių miastenijai gydyti turėtų būti apsvarstoma tokiu atveju, kai medikamentinis gydymas yra neefekty­vus, pacientas turi acetilcholino receptorių antikū­nų, o neurofiziologiniai tyrimai parodo generalizuo­tos ligos išsivystymo riziką.

Timektomija taip pat nerekomenduojama pacien­tams, kuriems visi raumenų antikūnų testai yra nei­giami. Tačiau kai kurie iš šių seronegatyvių pacientų turi acetilcholino receptorių antikūnų, kurie įprasti­niais testais nėra aptinkami. Taigi pacientams, ku­riems raumenų antikūnų testai yra neigiami, tačiau pasireiškus generalizuotai ligos formai su biožy­menimis, panašiais į ankstyvosios ligos formos žy­menis, timektomija turėtų būti svarstoma, jei liga yra rezistentiška imunosupresiniam gydymui.

Sunkiosios miastenijos krizė: gydymo ypatumai

Pacientams, kuriems pasireiškia progresuojantis raumenų silpnumas, yra reikalinga intubacija ar ne­invazyvi ventiliacija, turėtų būti gydomi greito vei­kimo imunosupresiniais vaistais. Sunki miasteninė krizė, pasireiškianti greitu ligonio būklės blogėjimu ir progresuojančiu raumenų silpnumu, reikalauja panašaus gydymo. Stiprėjantis generalizuotas silpnumas, kvėpavimo, širdies funkcijos nepakan­kamumas, sunki infekcija ir gretutinės patologijos lemia sprendimą dėl indikacijų gydyti miasteninę krizę Intensyviosios terapijos skyriuje. Gyvybinių funkcijų, kraujo dujų rodiklių stebėjimas turi ribotą reikšmę, nes ligonio būklės pablogėjimas gali būti labai staigus ir netikėtas, pasireiškiantis kaip mias­teninio išsekimo rezultatas. Intraveniniai imunoglobulinai ir plazmaferezė yra efektyvūs gydant sunkios formos miasteniją. Pasirinkimas tarp šių gydymo metodų priklauso nuo individualių paciento veiksnių, klinikos patirties, prieinamumo ir tradicijų. Intraveniniai imunoglo­bulinai yra palankesni pacientui dėl lengvesnių ne­pageidaujamų poveikių. Kartais pacientui gali būti efektyvus tik vienas gydymo metodas, bet ne kitas. Gydymas minėtais metodais turi būti derinamas su ilgalaikiu imunosupresiniu gydymu. Kai kuriems pa­cientams gydymo efektas gali pasireikšti pavėluo­tai. Imunosupresinis gydymas turi būti derinamas su intensyvia terapija tol, kol yra būtinas sukelti li­gos remisiją. Miasteninė krizė su kvėpavimo funk­cijos nepakankamumu šiais laikais yra reta būklė, mirtingumas dėl miasteninės krizės yra mažas.

Palaikomasis miastenijos gydymas ir pacientų stebėjimas

Mažas ar vidutinio intensyvumo fizinis aktyvu­mas ir sisteminio treniravimo programos rekomen­duojamos pacientams, sergantiems miastenija, indi­vidualiai atsižvelgiant į paciento būklę. Turi būti vengiama antsvorio. Esant akių simpto­mams, gali būti naudojamos akių pagalbinės prie­monės.

Miorelaksantai, penicilaminas, kai kurie anti­biotikai (fluorochinolonai, makrolidai, aminoglikozi­dai), jeigu įmanoma, neskiriami pacientams, sergan­tiems miastenija. Statinai gali pasunkinti miasteniją, tačiau miastenija nėra kontraindikacija skirti stati­nus esant reikalui. Statinų skyrimo indikacijos pa­cientams, sergantiems miastenija, yra tokios pačios kaip ir šia liga nesergantiems pacientams. Jeigu statinai yra indikuotini, galima juos skirti, ta­čiau reikalingas budrumas dėl raumenų silpnumo progresavimo.

Kvėpavimo nepakankamumas dėl diafragmos ir tarpšonkaulinių raumenų silpnumo yra didžiausias pavojus. Pacientams, sergantiems miastenija, ypa­tingas dėmesys turėtų būti atkreipiamas į kvėpavimo funkciją atliekant bet kokias chirurgines intervenci­jas, įskaitant timektomiją. Optimalus visų gretutinių patologijų gydymas yra svarbi miastenijos gydymo dalis. Tai yra didelis iššūkis gydant senyvo amžiaus pacientus, sergančius gretutinėmis ligomis.

Piridostigmino ir prednizolono peroralinis skyri­mas yra saugus nėštumo laikotarpiu. Nau­jausia literatūra pateikia informacijos, kad gydymas azatioprinu ir ciklosporinu taip pat yra saugus nėščio­sioms. Tuo tarpu mikofenolato mofetilis ir metotrek­satas yra kontraindikuotini dėl teratogeninio poveikio rizikos. Moterims rekomenduojama vengti nėštumo 1 metus po gydymo rituksimabu nutraukimo. Intra­veniniai imunoglobulinai ir plazmaferezės gali būti skiriami pablogėjus pacientės būklei nėštumo metu. Žindymas turi būti skatinamas. Praeinanti naujagimių miastenija pasireiškia 15 proc. naujagimių dėl IgG an­tikūnų prieš acetilcholino, raumenų specifinės kina­zės, LRP4 receptorių perėjimo per placentą.

Šaltinis: https://ligos.lt/lt/straipsniai/sunkioji-miastenija-pagrindiniai-etiologijos-diagnostikos-gydymo-aspektai/ 

2020-11-26 | Ligos.lt | Gyd. Agnė Petrėnaitė